Кселода (табл. п. плен. о. 500 мг № 120) Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Швейцария в аптеках города

Лекарственная форма:  таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

150 мг:

действующее вещество: капецитабин - 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза - 15.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 7.2 мг, кроскармеллоза натрия - 6.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) - 4.5 мг, магния стеарат - 2.7 мг;

оболочка: Опадрай розовый 03А14309 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) - 8.5 мг.

500 мг:

действующее вещество: капецитабин - 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза - 52.0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 24.0 мг, кроскармеллоза натрия - 20.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) - 15.0 мг, магния стеарат - 9.0 мг;

Описание:

Таблетки 150 мг: двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового (светло-молочно-розового) цвета, с гравировкой "XELODA" на одной стороне таблетки и "150" на другой стороне таблетки.

Таблетки 500 мг: двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового (молочно-розового) цвета, с гравировкой "XELODA" на одной стороне таблетки и "500" на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство, антиметаболит

АТХ:  

L.01.B.C.06   Капецитабин

Фармакодинамика:

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, акти­вирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое дей­ствие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухоле­вого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более вы­сокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным ра­ком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболи­ты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание по­давляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деле­ния.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь  капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происхо­дит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет не­значительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (С_maх) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время дости­жения максимальной концентрации (Т_mах) равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC_0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы.

 

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5 - фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма Дщ) капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м в сутки. Фармакокинетические параметры ка­пецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличи­валась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапев­тических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за ис­ключением ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с ка­лом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который при­ходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизменен­ном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С_mах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего со­стояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, актив­ность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетиче­ские свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Показания:

Рак молочной железы

- Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатиче­ского рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей пре­парат антрациклинового ряда;

- монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

- Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

- терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

- Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.

Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов.

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

Исходное содержание нейтрофилов <1.5 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 х 10⁹/л.

При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ишемической болезни сердца (ИБС), анемии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Способ применения и дозы:

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в тече­ние 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Кселода® составляет 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непре­рывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Кселода® составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последу­ющим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Кселода®.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назна­чаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по примене­нию цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода®.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжитель­ность терапии препаратом Кселода® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза пре­парата Кселода® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30- 90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, да­лее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом ши с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата Кселода® составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с ири­нотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, пер­вая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза - по 1250 мг/м2 2 раза в сутки
	Полная доза 1250 мг/м2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки - утром и вечером)		Сниженная доза (75% от начальной дозы) 950 мг/м2	Сниженная доза (50% от начальной дозы) 625 мг/м2
Площадь поверхности тела (м2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1.26	1500	-	3	1150	800
1.27-1.38	1650	1	3	1300	800
1.39-1.52	1800	2	3	1450	950
1.53-1.66	2000	-	4	1500	1000
1.67-1.78	2150	1	4	1650	1000
1.79-1.92	2300	2	4	1800	1150
1.93-2.06	2500	-	5	1950	1300
2.07-2.18	2650	1	5	2000	1300
>2.19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

 

	Доза - по 1000 мг/м2 2 раза в сутки
	Полная доза 1000 мг/м2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки - утром и вечером)		Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м2	Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м2
Площадь поверхности тела (м2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1.26	1150	1	2	800	600
1.27-1.38	1300	2	2	1000	600
1.39-1.52	1450	3	2	1100	750
1.53-1.66	1600	4	2	1200	800
1.67-1.78	1750	5	2	1300	800
1.79-1.92	1800	2	3	1400	900
1.93-2.06	2000	-	4	1500	1000
2.07-2.18	2150	1	4	1600	1050
>2.19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата Кселода® можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода® не носит серьез­ного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода® следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Кселода® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или вре­менно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Па­циент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропу­щено несколько приемов препарата Кселода®, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1.5 х 10⁹ и/или начальный уровень тромбоцитов <100 х 10⁹/л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1.0 х 10⁹/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 10^9/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кселода® в случае развития токсических явлении, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода®

Степень токсичности NCIC*	Изменение дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
1 -ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	100%
2-ое появление		75%
3-е появление		50%
4-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 3
1-ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	75%
2-ое появление		50%
3-е появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 4
l-oe появление	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	50%
2-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания".

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода®, указан­ных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода® или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не бу­дут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода®, то терапию препаратом Кселода® следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода® можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода®.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у больных с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft- Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м².

У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой те­рапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендация­ми, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Кселода® у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода® не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Кселода® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, от­мечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кселода® с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в день.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 800 мг/м² 2 раза в сутки.

Побочные эффекты:

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежела­тельные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакци­ями в ходе терапии препаратом Кселода® были нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-­подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксич­ности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия препаратом Кселода®

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводя­щих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липо­ма.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитиче­ская анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - де­гидратация, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстрой­ство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстрой­ство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнкти­вит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, арит­мия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, "при­ливы", похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхи­альная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тош­нота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение функцио­нальных тестов печени; нечасто - желтуха.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерма­тит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура.

У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообща­лось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препа­ратом Кселода®.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боли в ко­нечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержа­ние мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кро­вотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонли­вость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температу­ры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода® у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, неже­лательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кар­диалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность со­знания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, наруше­ние равновесия и координации);

нарушения со стороны психики: депрессия;

инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фаталь­ные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, ги­перпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерма­тит;

нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиоло­гии), боль в конечностях.

Применение препарата Кселода® в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при раз­личных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода¹' в комбини­рованной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к та­ковым при монотерапии:

инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки рото­вой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто - миелосупрессия; нарушения со стороны иммунной системы, часто - повышенная чувствительность;

нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;

нарушения со стороны психики: часто - расстройства сна, тревога; нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; ча­сто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;

нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушения зре­ния, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;

нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, туго­ухость;

нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий;

нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериально­го давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, "приливы", флебит;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;

 

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции пе­чени;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость; нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;

общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, вялость, по­вышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, контузия.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода® не установлена.

При терапии препаратом Кселода® в комбинации с другими химиотерапевтическими пре­паратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчув­ствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета­анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциирова­лись с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьше­нием риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0.1 *кг), уве­личение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел "Осо­бые указания").

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следу­ющие нежелательные реакции (частота менее 0.1%): кардиомиопатия, сердечная недоста­точность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел "Осо­бые указания").

 

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0.1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте >60 лет, получавших капе­цитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 сте­пени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте >60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявле­но, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ла­донно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациен­тов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск разви­тия ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы "Способ применения и до­зы", "Особые указания")

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, полу­чавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено уве­личение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравне­нию с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n =257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (п=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел "Фармакологические свойства"). Среди пациентов с почечной недостаточно­стью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количе­ства пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбыв­ших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нор­мальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степе­ни (8%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоци­тов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повыше­ние активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), ще­лочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

 

Во время постмаркетингового применения препарата Кселода® обнаружены следующие нежелательные реакции:

Система Орган Класс	Нежелательная реакция	Частота
Со стороны почек и моче­выводящих путей	Острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с легальным исходом	Редко
Со стороны нервной си­стемы	Токсическая лейкоэнцефалопатия	Частота неизвестна
Со стороны печени и жел­чевыводящих путей	Печеночная недостаточность; холестатический гепатит	Очень редко
Со стороны кожи и под­кожных тканей	Кожная форма красной волчанки; та­кие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и ток­сический эпидермальный некролиз	Очень редко
Со стороны органа зрения	Стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, вклю­чая кератит	Очень редко
	Точечный кератит	Редко
Со стороны сердца и со­судов	Фибрилляция желудочков; удлине­ние интервала QT; аритмия желудоч­ковая тахисистолическая типа "пи­рэт"; брадикардия; вазоспазм	Редко

Передозировка:

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизи­стой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и под­держивающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международно­го нормализованного отношения (МНО) - на 91%.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин  и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое вре­мя или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показате­лями.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими пре­паратами, метаболизирующим